Всемирная организация здравоохранения в 2014 году объявила о проблеме устойчивости к антибиотикам, с которой в разных странах борются по-своему. Явление антибиотикорезистентности несет угрозу жизни людей: как и 300 лет назад, человек вновь может погибнуть от банальной инфекции или небольшой травмы. ВОЗ прогнозирует ежегодные смерти около 10 миллионов человек к 2050 году.
Учёные из Федерального научно-клинического центра физико-химической медицины, Московского физико-технического института и Лаборатории данных создали ResistoMap – интерактивную визуализацию кишечного резистома (от лат. resisto – сопротивляюсь) — присутствия генов лекарственной устойчивости в микробиоте человеческого кишечника. Микрофлора этого органа доминирует по численности над другими органами. Он весит около двух килограммов и насчитывает десять триллионов микроорганизмов. В кишечной экосистеме закодировано в сто раз больше генетической информации, чем в человеческом геноме. Состояние системы биологической защиты, гемостаз и гомеостаз, нормальное пищеварение человека во многом определяются стабильностью его микрофлоры. К примеру, болезнь Крона - заболевание толстой кишки, мимикрирующее под почти любое другое заболевание, а все из-за нарушения всасывания питательных веществ.
ResistoMap состоит из географической и тепловой карты. В любой локации мы можем получить срез набора генов резистентности. Данные фильтруются по странам, полу, возрасту и диагнозу. Закономерность карты такова, что в странах с ограниченным применением антибиотиков в лечении резистентность к ним ниже. В России, Китае, Франции антибиотики доступны без рецепта и назначаются даже на обычные простуды, зачастую без назначения врача, и такое бесконтрольное из применение вредит иммунитету социума.
Правила, следующие из карты, известны давно: применять антибиотики строго по назначению врача, проводить лечение до конца, не менять дозировки, не затягивать приём, идентифицировать, по возможности, возбудители и лечиться антибиотиками узкого спектра.
Как развивается резистентность к лекарству: антибиотики угнетают специфический для микроба метаболический процесс, связываясь с ферментом или структурной молекулой. Гены антибиотикорезистентности присутствуют в естественной микрофлоре изначально, но увеличиваются во время лечения антибиотиками и могут переданы патогенному микробу. Истинная природная устойчивость характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступности мишени для системы биологической защиты вследствие изначально низкой проницаемости. Этот феномен является постоянным видовым признаком микроорганизмов и легко прогнозируется.
В механизмы антибиотикорезистентности входят модификация мишени, инактивация антибиотика, активное выведение антибиотика из микроба, нарушение проницаемости оболочки микроба, формирование метаболического "шунта".
Работу эволюции в виде сложной системы биологической защиты отдельных микроорганизмов можно увидеть на примере отдельных их групп. β-лактамные антибиотики, например, инактивируются всеми микроорганизмами (а это все, кроме стафилококков) путем гидролиза.
Наибольшее значение для клинической практики имеют плазмидные бета-лактамазы расширенного спектра грамотрицательных бактерий, поскольку они способны разрушать цефалоспорины III и IV поколений и плохо поддаются диагностике. В России частота распространенности этих ферментов среди госпитальных клебсиелл достигает 90%.
Снижение проницаемости внешних мембран грамотрицательных бактерий является препятствием для проникновения β-лактамов внутрь клетки, что достигается путем мутации "пориновых каналов" микроба. У грамотрицательных подвижных палочковидных бактерий вида P.aeruginosa имеются системы биологической защиты, активно выводящие карбапенемы из клетки. У стафилококков и пневмококков мутирует фермент ПСБ, синтезирующий клеточную стенку. Вследствие чего уменьшается сродство к β-лактамам.
Аминогликозиды инактивируются путем ферментной модификации, теряя способность связываться с рибосомами бактерии — их связывают с молекулами уксусной либо фосфорной кислоты, либо с аденином. Особенно в России высока частота устойчивости среди грамотрицательных бактерий к гентамицину и тобрамицину из-за неоправданно широкого их применения. Грамположительные бактерии синтезируют бифункциональный фермент ААС (6')-APH (2''), разрушающий большинство аминогликозидов, кроме стрептомицина и спектиномицина. Природная устойчивость к аминогликозидам у анаэробов объясняется тем, что эти антибиотики проходят через цитоплазматическую мембрану по каналам переноса электронов, которые у анаэробов отсутствуют.
Устойчивость к хинолонам проявляется в модификации мишени действия — двух бактериальных ферментов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV — что нарушает репликацию возбудителя. В России устойчивость к фторхинолонам (ципрофлоксацину и офлоксацину) чаще всего формируется у штаммов P.aeruginosa.
Мишенью действия макролидов, кетолидов и линкозамидов является 50S субъединица бактериальной рибосомы, которая может метилироваться (особенно у метициллиночувствительных стафилококков) и терять сродство к антибиотику.
Самая распространенная система биологической защиты грамотрицательных и грамположительных бактерий от тетрациклинов - это активное выведение, но встречаются и все прочие виды. Частота устойчивости среди клинически значимых микроорганизмов достаточно высока, поэтому тетрациклины сейчас не считаются средством выбора для лечения большинства инфекций.
Противовирусная терапия по эффективности уступает антибактериальной из-за тесной интеграции вирусного генома и генома хозяина, а также сложности в разработке специфических препаратов. Механизмами устойчивости является мутация генов, кодирующих метаболические ферменты, или являющиеся непосредственными мишенями действия препаратов. Типичным для противовирусных препаратов является формирование резистентности в процессе длительной терапии.
Резистентность к антипротозойным препаратам спровоцирована кампанией ВОЗ по борьбе с малярией и дешевыми лекарствами (хлорохином и сульфадоксином) и связана с двумя процессами: снижением транспорта препарата внутрь плазмодия и его активным выведением.
Ряд простейших (среди клинически значимых в группе присутствуют T.vaginalis, G.lamblia и E.histolytica) характеризуются анаэробным метаболизмом, восстанавливающим нитрогруппу нитроимидазолов, трансформирующим препарат в активную форму, уничтожающую ДНК возбудителя. Донором электронов для восстановления становится белок простейшего ферредоксин, снижая продукцию которого микорорганизм формирует у себя лекарственную устойчивость.
Приобретенная устойчивость возбудителя сохраняет его при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции, поэтому так важно придерживаться правил терапии.
Обычная версия
